多发性骨髓瘤
发布时间：
2024-06-28
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。骨髓中有大量的异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）克隆性增生，引起广泛溶骨性骨骼破坏、骨质疏松，血清中出现单克隆免疫球蛋白（M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑制，尿中出现本周蛋白，从而引起不同程度的相关脏器与组织的损伤。常出现骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症等临床表现。本病多见于中老年病人，以50~60岁之间为多，男女之比约为3：2。在所有肿瘤中所占比例约为1%，占血液肿瘤的10%。近年来，随着人口的老龄化，MM的发病率有增多趋势。
【病因与发病机制】
迄今尚未明确。可能与病毒感染（人类8型疱疹病毒）、电离辐射、接触工业或农业毒物、慢性抗原刺激及遗传因素等众多因素有关。进展性骨髓瘤病人骨髓中细胞因子白细胞介素6（IL-6）异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。现认为IL-6作为MM细胞极为重要的生长因子，与骨髓瘤疾病的形成与恶化密切相关。
【临床表现】
多发性骨髓瘤起病缓慢，早期可数月至数年无症状。
1.骨骼损害 主要表现为骨痛、病理性骨折及高钙血症。这与骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生的同时，由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏有关。骨痛是最常见的早期症状，发生率为70%以上，随病情的发展而加重。疼痛部位多在腰骶部，其次是胸廓和肢体。若活动或扭伤后出现剧烈疼痛，可能为病理性骨折，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎，可多处骨折同时存在。骨髓瘤细胞浸润骨骼时可引起局部肿块，发生率高达90%，好发于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，胸、肋、锁骨连接处出现串珠样结节者为本病的特征。少数病例仅有单个骨骼损害，称为孤立性骨髓瘤。高钙血症可表现为疲乏、恶心、呕吐、多尿、脱水、头痛、嗜睡、意识模糊，严重者可致心律失常、昏迷等。
2.肾损害 为本病的重要表现之一。主要表现为程度不等的蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。与骨髓瘤细胞直接浸润、M蛋白轻链沉积于肾小管及继发性高钙血症、高尿酸血症等有关。其中肾衰竭是本病仅次于感染的致死原因。脱水、感染和静脉肾盂造影等则是并发急性肾损伤的常见诱因。
3.感染 是MM病人首位致死原因。主要与正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞的减少，免疫力下降，病人易继发各种感染。其中以细菌性肺炎及尿路感染较常见，严重者可发生败血症而导致病人死亡。亦可见真菌、病毒感染。病毒感染以带状疱疹多见。
4.贫血 90%以上病人会出现程度不同的贫血，并随着病情的进展而日趋严重。部分病人可以贫血为首发症状。贫血的发生主要与骨髓瘤细胞浸润，正常的造血功能受抑制及并发肾衰竭等有关。
5.出血倾向 以程度不同的鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
6.高黏滞综合征 发生率约为2%~5%。主要表现为头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心衰、不同程度的意识障碍甚至昏迷。这与血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高、血流缓慢，从而致使机体组织出现不同程度的淤血和缺氧有关。其中以对视网膜、中枢神经和心血管系统的影响尤为显著。
7.淀粉样变性和雷诺现象 少数病人，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性。主要表现为舌、腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变以及肝、肾功能损害等。若M蛋白为冷球蛋白，则可引起雷诺现象。
8.神经损害 因胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫痪较少。周围神经病变可能是过量M蛋白沉积所致，表现为双侧对称性远端皮肤感觉异常（如麻木、烧灼样疼痛、触觉过敏、针刺样疼痛、足冷）、运动障碍（肌肉无力）及自主神经失调（如口干、便秘）等。若同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合证（骨硬化骨髓瘤）。
9.其他 ①髓外浆细胞瘤：部分病人仅在软组织中出现孤立病变，如口腔及呼吸道等。②浆细胞白血病：系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。③肝、脾、淋巴结肿大：骨髓瘤细胞浸润所致，可见肝、脾轻中度肿大，颈部淋巴结肿大。
【实验室及其他检查】
1.血象 正常细胞性贫血，可伴有少数幼粒、幼红细胞。晚期有全血细胞减少，血中出现大量骨髓瘤细胞。
2.骨髓象 主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞数的15%），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。骨髓瘤细胞免疫表型CD38+、CD56+。
3.血液生化检查
（1）单克隆免疫球蛋白血症的检查：蛋白电泳出现M蛋白；免疫电泳发现重链；血清免疫球蛋白定量测定发现M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。
（2）血钙、磷测定：骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。
（3）IL-6和C反应蛋白（CRP）：骨髓瘤病人的血清IL-6和CRP呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6抗体反映疾病的严重程度。
（4）其他：血沉显著增快。血清β2.微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力均高于正常。
4.影像学检查 主要涉及骨骼的病理改变，可有3种x线表现：①早期为骨质疏松，以脊柱、肋骨和盆骨较为突出；②典型病变为圆形，边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨和肱骨；③病理性骨折。99M锝-亚甲基二膦酸盐（99M
Tc-MDP）γ骨显像可较X线提前3~6个月发现骨病变。CT和MRI对本病的诊断也有一定的价值。
5.尿和肾功能检查 90%病人有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。约半数病人尿中出现本周蛋白。
6.细胞遗传学检查 染色体的异常通常为免疫球蛋白重链区基因的重排。染色体异常包括del(13)、del(17)、t(4；14)、t(11;14)及1q21扩增。
【诊断标准】
1.主要指标 ①骨髓中浆细胞>30%；②活组织检查证实为骨髓瘤；③血清中有M蛋白：
IgG>35gL， IgA1>20g/L 或尿本周蛋白>1g/24h。
2.次要指标 ①骨髓中浆细胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未达上述标准；③出现溶骨性病变；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。
诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②在内的三条次要指标。有症状MM最重要的标准是终末器官的损害，包括贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏滞血症、淀粉样变性或者反复感染。
【分型】
1.一般分型 分为孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型共5型。
2.根据免疫球蛋白分型
（1）IgG型：最常见，占50%~60%，有4种亚型。易感染，但高钙血症和淀粉样变较少见。IgG3亚型易导致高黏滞综合征。
（2）lgA型：占25%，高钙血症明显，发生淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。
（3）1gD型：少见，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%发生肾损害，生存期短，预后差。
（4）IgM型：国内少见，易发生高黏滞血症或雷诺现象。
（5）轻链型：占20%，80%~100%有本周蛋白尿。病情进展快。骨质破坏严重，易发生肾衰竭和淀粉样变性。预后很差。
（6）lgE型：很罕见。
（7）非分泌型：占1%以下，多见于年轻人；血与尿中均无M蛋白，骨髓中幼稚浆细胞增多，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。
此外，依据轻链类型可分为κ型和λ型。
【分期】
国际分期系统（international staging system,ISS)为指导治疗和判断预后提供依据，见表
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分期 |
ISS分期标准 |
中位生存期（月） |
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Ⅰ |
血清β2-MG＜3.5mg/L，清蛋白≥35g/L |
62 |
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Ⅱ |
介于Ⅰ期和Ⅲ期之间 |
45 |
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Ⅲ |
血清β2-MG≥5.5mg/L，清蛋白＜35g/L |
29 |
【治疗要点】
无症状或无进展的MM病人可以观察，每3个月复查1次。有症状的MM病人应积极治疗。
1.对症治疗
（1）镇痛：二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，部分病人出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。
（2）高钙血症的治疗：应增加补液量，每天补液2000~3000ml，使每天尿量>1500ml，促进钙排泄；应用二膦酸盐、糖皮质激素和（或）降钙素。
（3）肾功能不全的治疗：①水化、利尿，减少尿酸形成和促进尿酸排泄，高尿酸血症者还需口服别嘌醇；②有肾衰竭者，尤其是急性肾损伤，应积极透析；③慎用非甾体类抗炎镇痛药；④避免使用静脉造影剂。
（4）控制感染：应用抗生素，对粒细胞减少的病人可给予G-CSF，反复感染者可考虑注射免疫球蛋白。
（5）纠正贫血：尤其伴肾衰竭者可应用促红细胞生成素。
（6）高黏滞血症可采用血浆置换术。
2.化学治疗 有症状MM的初治为诱导化疗，常用的化疗方案见表。沙利度胺为第一代免疫调节剂，具有抗血管新生作用；硼替佐米为第一代蛋白酶体抑制剂，通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡；来那度胺是沙利度胺类似物，为第二代免疫调节剂，具有免疫调节和肿瘤杀伤双重作用，口服用药，不良反应少，与地塞米松联合用于治疗复发或难治性MM。抗骨髓瘤化疗的疗效标准为：M蛋白减少75%以上，或尿中本周蛋白排出量减少90%以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2g），即可认为治疗显著有效。
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MPT方案：美法仑（马法兰）+泼尼松+沙利度胺 |
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VAD方案：长春新碱+阿霉素+地塞米松 |
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PAD方案：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 |
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VADT方案：长春新碱+阿霉素+地塞米松+沙利度胺 |
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DT方案：地塞米松+沙利度胺 |
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DT-PACE方案：地塞米松+沙利度胺+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷 |
3.造血干细胞移植 自体干细胞移植可提高缓解率，改善病人总生存期和无事件生存率，是适合移植病人的标准治疗。化疗诱导缓解后移植，效果较好。疗效与年龄、性别无关，与常规化疗敏感性、肿瘤负荷大小和血清β2微球蛋白水平有关。年轻病人可考虑同种异基因造血干细胞移植，但移植相关死亡率较高。
【常用护理诊断/问题、措施及依据】
1.疼痛：骨骼疼痛 与肿瘤细胞浸润骨骼和骨髓及发生病理性骨折有关。
（1）疼痛评估：从病人的主观描述及客观表现中评估疼痛的程度、性质及病人对疼痛的体验与反应。
（2）心理一社会支持：关心、体贴、安慰病人，对病人提出的疑虑给予耐心解答。鼓励病人与家属、同事和病友沟通交流，使病人获得情感支持和配合治疗的经验。护士和家属还可与病人就疼痛时的感受和需求交换意见，使病人得到理解和支持。
（3）缓解疼痛：协助病人采取舒适的体位，可适当按摩病变部位，以降低肌肉张力，增加舒适，但避免用力过度，以防病理性骨折。指导病人采用放松、臆想疗法、音乐疗法等，转移对疼痛的注意力；指导病人遵医嘱用止痛药，并密切观察止痛效果。
2.驱体活动障碍 与骨痛、病理性骨折或胸、腰椎破坏压缩，压迫脊髓导致瘫痪等有关。
（1）活动与生活护理：睡硬垫床，保持床铺干燥平整；协助病人定时变换体位；保持适度的床上活动，避免长久卧床而致加重骨骼脱钙。截瘫病人应保持肢体于功能位，定时按摩肢体，防止下肢萎缩。鼓励病人咳嗽和深呼吸。协助病人洗漱、进食、大小便及个人卫生等，每天用温水擦洗全身皮肤，保持皮肤清洁干燥。严密观察皮肤情况，受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗，预防压疮发生。
（2）饮食护理：进食高热量、高蛋白、富含维生素、易消化食品，增强机体的抵抗力。每天应饮水2000~3000ml，多摄取粗纤维食物，保持排便通畅，预防便秘。
3.潜在并发症：化疗药物不良反应。
护理措施参见“急性白血病”的护理。
【其他护理诊断/问题】
1.有感染的危险 与正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少等有关。
2.营养失调：低于机体需要量 与肿瘤对机体的消耗或化疗等有关。
【健康指导】
1.疾病知识指导 由于病人极易发生病理性骨折，故应注意卧床休息，使用硬板床或硬床
垫；适度活动可促进肢体血液循环和血钙在骨骼的沉积，减轻骨骼的脱钙。注意劳逸结合，尤其是中老年病人，应避免过度劳累、做剧烈运动和快速转体等动作。饮食指导见本病的护理措施。
2.用药指导 遵医嘱用药，有肾损害者避免应用可损伤肾功能的药物；沙利度胺（反应停）有抑制新生血管生长的作用，但可致畸胎，妊娠妇女禁用。硼替佐米的主要毒性反应有周围神经病变、骨髓抑制（血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）、胃肠道反应及带状疱疹，应注意观察。国际骨髓瘤工作组（2013）建议：2级伴疼痛及以上的周围神经病变停药。
3.病情监测 病情缓解后仍需定期复查与治疗。若活动后出现剧烈疼痛，可能为病理性骨折，应立即就医。注意预防各种感染，一旦出现发热等症状，应及时就医。
【预后】
未经治疗的多发性骨髓瘤病人中位生存期为6个月，化疗后的中位生存期为3~4年，经综合治疗后中位生存期可达到5~10年，甚至更长。影响预后的因素有：年龄、C-反应蛋白（CRP）
水平、骨髓浆细胞浸润程度及ISS分期等。
关键词：
