试验项目
一、项目名称：SH009注射液在晚期实体瘤受试者的安全性、有效性和药代动力学的开放、多中心I期临床研究
适应症：晚期实体瘤 编号：SHS009-I-03 试验期别：I 期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1）在签署知情同意书时，年龄≥18 周岁，性别不限；
2) 既往接受至少一种系统性治疗后失败（经影像学确认疾病进展或无法耐受），当前无可接受的 标准治疗或标准治疗无法获益/无法耐受的局部晚期、复发或转移性实体瘤（包括但不限于结直 肠癌、胃癌、肝癌、头颈肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌等）受试者；
3) 根据 RECIST 1.1 评价标准至少有一个可测量病灶。既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后明 确记录到该部位出现进展时，才可被视为可测量病灶；
4) 可提供存档肿瘤组织样本，或同意进行肿瘤活检以用于确定 PD-L1、CD47 表达水平和其他生 物标志物分析；
5) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS 评分 0~2 分；
6) 预期寿命至少为 3 个月；
7) 骨髓功能符合下列要求： • 中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×10 9 /L，血小板（PLT）≥90×10 9 /L（肝癌受试者 PLT ≥ 75×10 9 /L）， 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
8) 肝功能符合下列要求：总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN（Gilbert's 综合征 TBIL ≤ 3×ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 3×ULN（肝癌或肝脏转移者 ALT 和 AST ≤ 5×ULN）；
9) 肾功能符合下列要求：肌酐清除率（CLcr）≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；尿 试纸检测结果显示尿蛋白< 2+，尿蛋白≥ 2+的受试者应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿液 中蛋白含量< 1 g；
10) 凝血功能满足以下标准：凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN； 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；
11) 育龄期女性受试者在试验期间以及末次用药后 6 个月内应采用有效避孕措施，并在治疗开始前 7 天内妊娠试验为阴性（除外接受过外科绝育手术、或已经绝经的女性）；男性受试者愿意在 试验期间以及末次用药后 6 个月内采取有效避孕措施；
12) 在试验开始前对本试验知情，并自愿在知情同意书签署姓名和日期。
排除标准：
1) 既往暴露于任何 CD47 抗体、SIRPα 抗体或 CD47/SIRPα 重组蛋白；
2) 既往接受过 CAR-T、TCR-T、TIL 等免疫细胞治疗；既往接种过抗肿瘤疫苗，或首次给药前 4 周内使用过活疫苗和减毒活疫苗；
3) 本研究首次给药前 3 周内接受过化疗、抗体靶向药、内分泌治疗或免疫治疗等系统性抗肿瘤治 疗；首次给药前 6 周内使用过丝裂霉素和亚硝基脲类药物；首次给药前 2 周或药物的 5 个半衰 期内（以时间长者为准）使用过口服氟尿嘧啶类（如替吉奥、卡培他滨）和小分子靶向药物； 说明书中包含抗癌活性的中药/草药须在入组前停止使用。本试验给药前 3 个月内接受过放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖 范围小于 30%骨髓区域；
4) 本研究给药前 28 天内接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究，但应除外以下 情形：受试者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的治疗结束后 随访期；
5) 本研究给药前 28 天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需 要在试验期间接受择期手术；
6) 本研究给药前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（地塞米松>10 mg/天或等价剂量的同类药 物）或其他免疫抑制剂治疗，但应除外以下情形：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型 糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
7) 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组；
8) 曾接受免疫治疗并出现≥3 级 irAE 或≥2 级免疫相关性心肌炎；
9) 合并有重度或未控制的全身性疾病，包括但不限于以下情况：不能控制的胸腹腔积液；未控制 的糖尿病；需要临床干预的室性心律失常；6 个月内有急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑 卒中或其他 3 级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ II 级或左心 室射血分数（LVEF）< 50%；有临床意义的 QTcF 延长（男性 QTcF > 450 msec 或女性 QTcF > 470 msec）；临床无法控制的高血压（抗高血压治疗后收缩压> 160 mmHg 和/或舒张压> 100 mmHg），经研究者判断不适合参加试验的受试者；
10) 有肺炎史并需要激素治疗，或者有间质性肺病（包括既往史和现病史）；目前有活动性肺部感 染；
11) 本研究给药前 1 周内存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染（经研究者判断，因肿瘤产生的发 热可以入组），既往存在但已治愈的可入组；
12) 乙型肝炎、丙型肝炎及梅毒活动性感染。乙肝核心抗体（HBcAb）或乙肝表面抗原（HBsAg） 阳性，但 HBV-DNA≤200 IU/ml、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性但 HCV-RNA≤研究中心正常值 上限的可以入组；肝癌受试者若 HBV-DNA≥2000 IU/ml，需先行抗病毒保肝治疗，待 HBV-DNA ＜2000 IU/ml 方可入组；
13) 受试者有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天 性免疫缺陷疾病；
14) 首次使用试验用药品前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，除外以下情况：a. 任何其他侵袭性恶性肿 瘤（受试者因其进行过充分治疗）无病状态持续＞3 年，研究者评估不会影响肿瘤疗效评估； b. 已被治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，前列腺癌、宫颈癌或乳腺癌原位癌等 局部可治愈的癌症；
15) 既往 2 年内或目前患有自身免疫性疾病的受试者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎 症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球肾炎等），或高风险（如接 受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）者。但允许患以下疾病的受试者入组：采用胰岛素后病 情稳定的 1 型糖尿病者；只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全 身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表 10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）； 南京圣和药业股份有限公司 版本号：V1.0 方案编号：SHS009-I-03 版本日期：2025-02-20 11
16) 首次给药前 6 个月内出现过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管 意外或短暂性脑缺血发作；首次给药前 3 个月内出现过深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血 栓栓塞的病史（导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成不被视为“严重血栓栓塞”）；因血栓 高风险正在接受溶栓或抗凝治疗；
17) 既往接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者（角膜移植除外）；
18) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级或入排标准中规定的水平 （研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲 状腺功能减退等）。合理预期不会被研究药物加重的不可逆毒性（如听力损失），与医学监查 员协商后可以入组；
19) 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何研究药物组成成分发生严重过敏 反应者（CTCAE 5.0 分级大于 3 级）；
20) 已知有酒精和/或药物依赖者，或其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情 况，包括但不限于精神类疾病等；
21) 处于妊娠期或哺乳期的女性。
二、项目名称：SH006 注射液联合用药在晚期实体瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学的开放、多中心 I 期临床研究
适应症：晚期实体瘤 编号：SHS006-I-02 试验期别：I 期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1) 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书；
2) 年龄 18~75（含）周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限；
3) 至少经一种标准治疗失败、或无标准治疗方案、或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者；
4) 根据 RECIST1.1 标准，基线至少有 1 个可测量病灶（该病灶既往未接受放 疗）：经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首先选择静脉注射造 影剂）准确测量显示其长直径≥10mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须 ≥15mm），且病灶适合反复测量。既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后 有证据表明该部位出现明确进展或放疗三个月后仍持续存在的病灶，并符 合 RECIST1.1 标准时，才可被视为可测量病灶；
5) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）PS 评分 0 或 1 分；
6) 根据研究者的判断，预期生存期≥3 个月；
7) 根据 CTCAE 5.0 判定，既往抗肿瘤治疗的任何毒性反应恢复至≤1 级，注： 脱发、色素沉着和≤2 级的外周神经病变、激素替代的甲状腺功能减低或其 他确认转为慢性的不良事件及研究者判断无安全风险的毒性除外；
8) 器官功能水平必须符合下列要求（筛选前 14 天内未输血及血制品，未使用 造血刺激因子纠正）：1.血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10 9 /L， 血小板（PLT）≥ 75×10 9 /L，血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；2.肝功能：白蛋白 （ALB）≥28g/L，总胆红素（TBIL）≤ 3 倍正常值上线（ULN），天冬氨 酸转移酶（AST）和丙氨酸转移酶（ALT）≤ 5×ULN；3.肾功能：血清肌酐 （Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Ccr）＞50ml/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；4.凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，活化部分 凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；5. 尿常规：尿蛋白< 2+，尿蛋白≥2+的受试者应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿蛋白定量＜1g；
9) 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的情况下， HBV DNA＜2000 IU/mL，需全程继续原有抗 HBV 治疗，既往未使用抗病 毒治疗的，在给药前 1 周或研究过程中进行抗病毒治疗（如：恩替卡韦、 富马酸替诺福韦酯等）；丙肝抗体（HCV-Ab）阳性的情况下，HCV RNA 低于检测下限；
10) 育龄期女性受试者在试验期间以及末次用药后 6 个月内应采用有效避孕措 施，并在治疗开始前 7 天内妊娠试验为阴性；男性受试者从签署知情同意 起到末次用药后 6 个月内进行有效避孕；
11) 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和 其他研究相关流程。
排除标准：
1) 既往接受过 TIGIT 抑制剂（包括单抗、双特异性抗体或其他药物）治疗；
2) 本试验给药前 28 天内接受过任何研究性药物，或同时参加另一项临床研 究，但应除外以下情形：患者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的治疗结束后随访期且停药已超过洗脱期（结束治 疗后 28 天）；
3) 本试验首次给药前 3 周内接受化疗，给药前 4 周内接受过靶向治疗、内分 泌治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：首次给药前 6 周内使用 过丝裂霉素和亚硝基脲类药物；首次给药前 2 周使用过口服氟尿嘧啶类（如 替吉奥、卡培他滨）和小分子靶向药物；允许参加本试验前使用说明书中 包含抗癌活性的中药/草药，但这些药物需在使用本试验药物前停止使用；
4) 本试验给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放 疗（放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30%骨 髓区域）；
5) 本研究给药前 28 天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）和/或 局部治疗，或伤口未愈合，或处于活动期的消化性溃疡，或未经治疗的骨 折，或需要在试验期间接受择期手术；
6) 导致临床症状或需要治疗干预的中枢神经系统（CNS）：转移受试者；既 往接受过脑转移治疗的患者若在给药前≥4 周内无症状且影像学检查结果 显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗可入组；
7) 既往有异体造血干细胞移植史或器官移植史（角膜移植除外）；
8) 首次接受研究治疗前存在临床不可控制的第三间隙积液，如不能通过引流 或其他方法控制的胸腔积液、腹腔积液、心包积液等且经研究者判断不能 入组者；
9) HBV 和 HCV 合并感染；HIV 抗体阳性；
10) 首次使用试验药物前 2 周内需要静脉给予抗生素，＞7 天治疗的全身性感 染或其他严重感染；
11) 首次使用试验药物前 2 个月内有出血症状，如咯血（＞2.5mL 鲜红血液）、 消化道出血史且经研究者判断不能入组者；
12) 首次用药前 3 个月消化内镜检查提示出血风险高的患者，如红色中、重度 食管胃底静脉曲张，或研究者认为其它出血倾向的患者（包括活动性消化 道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎等）；其他有出血风险的情况由研究者 判断是否行消化内镜检查；
13) 首次给药前 14 天内曾接受溶栓（如尿激酶原、瑞替普酶、阿替普酶、尿激 酶等）或全剂量抗凝治疗（如普通肝素），除外预防性使用抗凝药，如低 分子肝素；
14) 首次使用试验药物前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，腹腔脓肿病 史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻）；
15) 本研究给药前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松> 10mg/天或 等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，但应除外以下情形：局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质 激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）；
16) 严重呼吸系统疾病，研究者判断不合适入选的患者；或合并间质性肺炎；
17) 已知首次接受研究治疗前一年内接受过抗结核治疗者；
18) 本研究给药前 28 天内接受过活疫苗（包括减毒活疫苗）接种；
19) 首次使用研究药物前 6 个月发生重大血管疾病（例如，需要手术修补或近 期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）；
20) 合并有重度或未控制的全身性疾病，包括但不限于以下情况：未控制的糖 尿病；需要临床干预的室性心律失常；6 个月内有急性冠脉综合征、充血 性心力衰竭、脑卒中或其他 3 级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会 （NYHA）心功能分级≥ II 级或左心室射血分数（LVEF）< 50%；有临床 意义的 QTcF 延长或心率失常风险（基线男性 QTcF > 450 msec 或女性 QTcF > 470 msec、难以纠正的低钾血症、长 QT 综合征、休息状态下的心 率＞100 bpm 的房颤或严重的心瓣膜病）；临床无法控制的高血压（抗高 血压治疗后收缩压> 150 mmHg 和/或舒张压> 90 mmHg），经研究者判断 不适合参加试验的患者；
21) 既往有高血压危象史或高血压脑病史；
22) 既往 2 年内或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn's 病、溃疡 性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener 综合征（多血管炎的肉芽 肿病、Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性 肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、 自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变（Guillain-Barre 综合征）等，或 高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）者。但允许患以下疾 病的受试者入组：采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的 1 型糖尿病者；只 需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗 的皮肤疾病（如湿疹，占体表 10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）；
23) 接受免疫治疗并出现≥3 级 irAE 或≥2 级免疫相关心肌炎；
24) 既往或现患其它类型恶性肿瘤，但应除外以下情形：(i)已根治的早期恶性 肿瘤（原位癌或 I 期肿瘤），如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状 上皮细胞皮肤癌；(ii)已根治且五年内无复发的第二原发癌；(iii)研究者预 计该双原发癌均能从本研究中获益的；
25) 既已知受试者既往对 PD-1/PD-L1 抗体、VEGF 抗体或同类抗体大分子药物 有严重过敏史，或已知对任何研究药物组成成分发生严重过敏反应者 （CTCAE 5.0 分级≥3 级）；
26) 处于妊娠期或哺乳期女性；
27) 已知有酒精和/或药物依赖者，或其他研究者认为会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病等。
三、项目名称：ZG006 在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的剂量递增和多队列扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
适应症：晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌 编号：ZG006-001 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；
2. 签署知情同意书时年龄≥18 且≤75 周岁，男性或女性；
3. 经组织病理学或细胞学证实的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者：
Part 1：队列 1：经标准治疗失败、不耐受的晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者。“经标准治疗失败”定义为：小细胞肺癌： 既往一线接受含铂方案治疗后进展，且二线接受拓扑替康等方案治疗后进展或毒性不耐受。神经内分泌癌：既往一线接受含铂方案治疗后进展或毒性不耐受。“不耐受”定义为：
治疗期间出现≥1 个系统的4 级药物毒性，或出现≥2 个系统的 3 级药物毒性。
• 队列 2：除队列1 之外，既往一线接受含铂方案治疗后进展的晚期小细胞肺癌患者。
• 队列 3：除队列1 之外，既往一线接受含铂方案治疗后进展且既往接受过靶向 DLL3 的药物（除外ZG006；靶向 DLL3 的药物不限线数）治疗后进展的晚期小细胞肺癌患者。
Part 2：既往经二线及以上标准治疗进展的晚期小细胞肺癌患者或既往经一线及以上标准治疗进展的晚期神经内分泌癌患者（不包括复合型小细胞肺癌或混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤）。注：复合型小细胞肺癌：小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞神经内分泌癌需满足至少 10%的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤：由神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤组成的混合性上皮性肿瘤，每种成分都是形态学和免疫组化可辨识的独立肿瘤，且每种成分占比≥30%。
4. 新鲜活检（不接受骨活检及胸腹水样本）或 24 个月内的存档肿瘤组织样本，用于检测DLL3 和 CD3 表达水平；
5. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1 分；
6. 预计生存时间超过 3 个月；
7. 已从既往治疗的不良反应中恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）；
8. 男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后 6 个月内采取至少1 种有效的避孕方法；
9. 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶。对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。
排除标准：
1. 接受以下任何治疗的患者：
① 仅针对队列 1 和队列 2：既往联合或序贯使用过抗 DLL3 和抗 CD3 靶点的药物（含研究性质），详见附录 13.3 部分在研或上市的抗 DLL3 和抗CD3 药物；
② 首次给药前4 周内接受过大型手术、化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗。有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗距首次使用研究药物≤2 周；
③ 首次给药前 14 天内服用全身免疫抑制药物，如皮质类固醇（剂量>10 mg/天强的松或等效剂量；方案允许的预处理药物除外）；
④ 首次给药前 4 周内使用任何针对病毒感染（新冠肺炎、流感、水痘等）的活疫苗。
2. 入组前 12 个月内患有中枢神经系统疾病的患者，如癫痫发作、脑出血、瘫痪、失语、脑梗死（陈旧性脑梗死除外）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
3. 在研究药物首次给药前 14 天内接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、输注白蛋白及肾脏替代治疗者；
4. 给药前 1 周内，符合下列任何一项或多项标准：
① 血常规：中性粒细胞计数＜1.5×109/L，血小板＜75×109/L，或血红蛋白<90 g/L；
② 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者 TBIL≥2×ULN；白蛋白＜30 g/L；
③ 肾功能：血肌酐（Scr）≥3×ULN；
④ 国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。
5. 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，首次给药前 1 周内未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）；
6. 活动性副肿瘤综合征；
7. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组；
8. 既往接受抗肿瘤免疫治疗时，出现过严重的、危及生命的免疫介导性不良事件或输液相关反应，包括导致永久停药的事件；
9. 患有严重的心血管疾病，包括但不限于以下情况：
① 首次给药前 6 个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛，接受过冠状动脉成形术或支架；
② 纽约心脏病协会Ⅱ至Ⅳ级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；
③ 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
④ 基线期心电图 QTcF 间期延长（＞480 ms）。
10. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I 型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病如白癜风、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；
11. 先天性或获得性免疫缺陷症患者；当前存在活动性感染，且需要接受系统性抗感染治疗（例如急性细菌感染、结核病、活动性乙型/丙型肝炎、活动性梅毒等）。活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 阳性或者超出正常参考值范围者且伴随乙型肝炎病毒滴度＞10000 拷贝/mL 或 2000 IU /mL（受试者首次给药前接受抗乙肝病毒治疗至少 14 天，HBV-DNA 降至≤10000 拷贝/mL 或2000 IU /mL，且同意研究期间继续治疗者除外）；活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性或者超出正常参考值范围且 HCV-RNA 阳性；
12. 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）；
13. 首次给药前五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）；
14. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植；
15. 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
16. 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者；
17. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
四、项目名称：ZG005联合盐酸吉卡昔替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的多中心、开放、剂量探索和剂量扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
适应症：晚期非小细胞肺癌 编号：ZG005-JAK-001 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；
2. 签署 ICF 时，年龄 18~75 周岁，性别不限；
3. 经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合根治性治疗的局部晚期或复发转移性鳞状和/或非鳞状非小细胞肺癌患者；
4. 既往经 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗失败；且符合 SITC 对免疫治疗原发性耐药或继发性耐药的定义：
原发性耐药：主要包括免疫单药治疗药物暴露≥6 周，最佳应答为 PD 或 SD＜6 个月；免疫联合化疗药物暴露至少 6-8 周，无论最佳疗效，≤6 个月内发生进展。（具体详见 13.9 附录 I）
继发性耐药：主要包括免疫单药治疗药物暴露≥6 个月，最佳应答为 CR、PR 或 SD（≥6 个月）；免疫联合化疗药物暴露＞6 个月，无论最佳疗效，＞6 个月内发生进展。（具体详见 13.9 附录I）
对于 PART 2 要求：队列 1 受试者需符合原发性耐药的定义；队列2 受试者需符合继发性耐药的定义。
5. PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）；
6. 至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据 RECIST 1.1，详见 13.7 附录 G ）。对于既往进行过局部治疗（如射频消融、经皮注射乙醇、冷冻消融、高强度聚焦超声、动脉化疗栓塞、经动脉栓塞、放射治疗等）的病灶，仅当该病灶按 RECIST 1.1 评估后为明确疾病进展，方可将该病灶纳入可测量病灶。
7. ECOG（详见 13.3 附录 C）体能状态评分：0~1 分；
8. 预期生存期大于 12 周；
9. 已从既往治疗的不良反应中恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）。
10. 有生育能力的女性受试者在试验用药品首次给药前 7 天内的血妊娠结果为阴性；男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后 6 个月内采取至少 1种医学认可有效的避孕方法。
11. 所有受试者应在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检；如无法进行活检，应提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过 24 个月）经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本用于生物标志物分析；如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方同意后，受试者也可参与筛选。
排除标准：
1 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近 4 周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
2 已知存在驱动基因阳性者，例如 EGFR、ALK、BRAF(V600E)、HER2、MET(外显子 14)、ROS1、RET、KRAS G12C 或 NTRK1/2/3。
3 有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液。
4 试验用药品首次给药前7天内（且14天内未接受输血、EPO、G-CSF、血小板生成因子及血小板输注），符合下列任何一项或多项标准：
4.1 血常规：中性粒细胞计数<1.5×109/L，血小板<100×109/L，血红蛋白<90 g/L；
4.2 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥2.5×ULN，存在肝脏转移灶的患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，存在肝脏转移灶的患者 TBIL≥2×ULN；白蛋白<28 g/L；
4.3 根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50 mL/min（计算公式详见13.1 附录A）；
4.4 尿蛋白≥2+，且24 h尿蛋白定量>1 g（尿蛋白<2+时，不必进行24 h尿蛋白定量检查）；
4.5 国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。
5 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的糖尿病（空腹血糖＞8.9 mmol/L）；周围神经病变（NCICTC AE v5.0 标准2级或以上）；
6 有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制；
7 既往接受免疫抑制剂治疗出现过≥3 级或导致药物永久停用的 irAE，或发生过≥2 级免疫相关心脏毒性；
8 接受过以下任何治疗的患者：
8.1 既往全身使用 JAK 抑制剂治疗≥7 天者；既往接受过抗 TIGIT 抗体治疗者；
8.2 在试验用药品首次给药前4周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；
8.3 在试验用药品首次给药前14天内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）；
8.4 在试验用药品首次给药前4周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗、局部介入治疗；在试验用药品首次给药前2周内接受过局部姑息性放疗、有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗（或5个半衰期[如有]，以较长者为准）；
8.5 既往接受过同种异体造血干细胞移植者或实质器官移植者；
8.6 在试验用药品首次给药前 90 天内接受肿瘤抗原疫苗治疗者；
8.7 在试验用药品首次给药前 2 周（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）内系统性使用过 CYP 3A4 强效抑制剂者（注：允许使用上述局部外用药）；
9 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）。
10 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
11 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
11.1 试验用药品首次给药前6个月内，患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风，接受过冠状动脉成形术或支架；
11.2 纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；
11.3 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
11.4 >2级的心律失常（CTCAE v 5.0）；
11.5 基线期心电图QTc间期延长（Fridericia方法，QTcF>480 ms）。
12 存在需要接受类固醇治疗的间质性肺病、特发性肺纤维化等非感染性肺炎疾病。
13 在试验用药品首次给药前12个月内有活动性结核病史的患者；
14 当前患有严重影响吞咽药物的疾病；
15 存在活动性感染（例如急性细菌感染、活动性梅毒等）或在试验用药品首次给药前14天内或正在接受静脉输注抗生素。
15.1 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性；
15.2 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；
15.3 活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 或 HBcAb 检测结果为阳性或者超出正常参考值范围者且伴随乙型肝炎病毒滴度>2500 拷贝/mL或 500 IU/mL（受试者首次给药前接受抗乙肝病毒治疗至少 14天，HBV-DNA 降至≤2500 拷贝/mL 或 500 IU/mL，且同意研究期间继续治疗者除外）。
16 已知对试验用药品或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史或疑似对盐酸吉卡昔替尼或同类药物过敏者。
17 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
18 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
五、项目名称：ZG005 联合盐酸吉卡昔替尼及化疗治疗晚期实体瘤患者的有效性及安全性的临床研究
适应症：晚期实体瘤 编号：ZG005-JAK-004 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：启动阶段
入组标准：
入组受试者须符合以下全部入选标准：
1 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2 年龄 18~75 岁，男女不限。
3 预计生存时间超过 3 个月。
4 ECOG（详见附录 13.3）体能状态评分：0~1 分。
5 符合下列诊断标准：
5.1 PART1：经组织学确诊的不可切除的局部晚期、复发或转移性晚期实体瘤；
5.2 PART2 队列 A：经组织学确诊的不可切除的局部晚期、复发或转移性HER2 阴性（免疫组化[0 或 1+]或荧光原位杂交[FISH]阴性）胃及胃食管交界处腺癌；
5.3 PART2 队列 B：经组织学确诊的不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌；
5.4 PART2 队列 C：经组织学确诊的不可切除的局部晚期、复发或转移性其他实体瘤。
6 一线免疫抑制剂联合化疗治疗失败的患者。治疗失败定义为在治疗期间或之后有明确的影像学证据（如计算机断层扫描[CT]、正电子发射计算机断层显像[PET-CT]等）或临床证据证实疾病进展。
7 至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据附录 13.1 RECIST v1.1），对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。若靶病灶需要穿刺活检，则穿刺后至少两周再进行基线肿瘤评估。
8 已从既往治疗的不良反应中恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下、≤2级的周围感觉神经病变等）。
9 有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前 7 天内的血妊娠结果为阴性；女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣或男性受试者，均必须在研究期间及停止治疗后 6 个月内采取至少 1 种医学认可有效的避孕方法。
10 所有受试者应提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过 36 个月）经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本，或在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检（不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本）用于生物标志物分析。
排除标准：
入组受试者须不符合以下任一排除标准：
1 针对 PART2 队列 A：病理组织学检查证实为其他病理类型，如鳞状细胞癌、肉瘤或未分化癌等。针对 PART2 队列 B：病理组织学检查证实为其他病理类型，如小细胞癌、腺癌或混合癌成分等。
2 在既往免疫抑制剂治疗期间出现以下任何一种情况：
2.1 免疫超进展：定义为首次免疫抑制剂给药后 2 个月内出现肿瘤进展，肿瘤负荷与基线期相比增加了 50%以上，免疫治疗后的肿瘤生长速率（TGR）增加≥2 倍；
2.2 免疫不耐受：既往接受免疫抑制剂治疗出现过≥3 级或导致药物永久停用的免疫相关不良反应，或发生过≥2 级免疫相关心脏毒性，或发生过其他研究者认为不适合再次接受免疫治疗的情况。
3 病史、CT 或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近 4 周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
4 有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液。
5 研究药物首次给药前 7 天内（14 天内未接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）、输注白蛋白治疗），符合下列任何一项或多项标准：
5.1 血常规：中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L，血小板<100×109/L，血红蛋白<90 g/L；
5.2 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者TBIL≥2×ULN；白蛋白<28 g/L；
5.3 根据 Cockcroft-Gault 公式（详见附录 13.4）计算的肌酐清除率<50 mL/min；
5.4 尿蛋白≥2+，且 24 h 尿蛋白定量>1 g（尿蛋白<2+时，不必进行 24 h 尿蛋白定量检查）；
5.5 国 际 标 准 化 比 率 （ INR ） >1.5 ， 或 活 化 部 分 凝 血 酶 原 时 间（APTT）>1.5×ULN。
6 具有重大出凝血障碍或其他明显出血、穿孔、痿管等风险证据：
6.1 首次给药前 6 个月内出现过血栓形成或栓塞事件（无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外），或具有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向（如消化道出血、出血性胃溃疡、咳血、持续大便≥2+、肿瘤出血等[肿瘤出血者，如肿瘤已经手术切除者除外]）；或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤、主动脉夹层等）；
6.2 胃及胃食管交界处受试者：首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔、胃肠道瘘管病史的。如果穿孔或瘘管已经经过切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组。
6.3 食管鳞癌受试者：由于肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）导致具有较高的出血或穿孔危险的患者，或已形成瘘管的患者；食管或气管腔内支架植入术后并存在穿孔的风险。
6.4 肿瘤病灶累及重要血管或存在明显坏死、空洞；或具有颅内出血、脊髓内出血或其他出血性疾病史（如血友病、血管性血友病。
7 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
7.1 研究药物首次给药前 6 个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外，接受过冠状动脉成形术或支架；
7.2 纽约心脏病协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；
7.3 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，受试者收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg），或既往有高血压危象或高血压脑病病史；
7.4 >2 级的心律失常（CTCAE v5.0）；
7.5 基线期心电图 QTc 间期延长（Fridericia 方法，详见附录 13.5，QTcF>480 ms）。
8 有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制。
9 存在可能会显著影响药物吸收的胃肠道功能损伤或胃肠道疾病，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如溃疡性疾病、未控制的呕吐、长期慢性腹泻、吸收不良综合征、胆管引流状态、广泛小肠切除等），或受试者不能口服药物。
10 存在需要接受类固醇治疗的间质性肺病、特发性肺纤维化等非感染性肺炎。
11 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I 型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
12 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
13 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌或其他原位癌）。
14 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。
15 在研究药物首次给药前 12 个月内有活动性结核病史者。
16 存在活动性感染（例如急性细菌感染、结核病、活动性梅毒等）。
16.1 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且 HCV-RNA 阳性；
16.2 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；
16.3 活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 或者 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA≥500 IU /mL（受试者需同意首次给药前抗 HBV 治疗至少 14 天且同意研究期间继续抗病毒治疗）。
17 接受以下任何治疗的患者：
17.1 既往使用过抗具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体（TIGIT）药物治疗；
17.2 既往口服 JAK 抑制剂治疗≥1 周者；
17.3 在研究药物首次给药前 90 天内接受肿瘤抗原疫苗治疗者；首次给药前 4周内接种过任何减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗；
17.4 在研究药物首次给药前 6 周内接受了亚硝基脲或丝裂霉素 C 的治疗；
17.5 在研究药物首次给药前 4 周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；
17.6 在研究药物首次给药前 2 周内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）；
17.7 研究药物首次给药前 2 周内接受过姑息性放疗（如骨转移病灶）；
17.8 在研究药物首次给药前 2 周内或正在接受静脉输注抗生素；
17.9 在研究药物首次给药前 2 周（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）内系统性使用过 CYP3A4 强效抑制剂或氟康唑等（允许使用上述局部外用药），以及因伴随疾病需要持续使用此类药物者；
18 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
19 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
六、项目名称：一项评估 YL202 在 TNBC 和 HR 阳性、HER2 零表达或 HER2 低表达的局部晚期或转移性乳腺癌受试者中的有效性、安全性和药代动力学的多中心、开放标签、II 期临床研究
适应症：TNBC 和 HR 阳性、 HER2 零表达及 HER2 低表达的局部晚期或转移性乳腺癌 编号：YL202-CN-202-01 试验期别：Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1）试验开始前已获知试验情况，并自愿在知情同意书（ICF）上签署姓名和日期。
2）年龄≥18 岁且≤75 岁之间，女性受试者。
3）体重指数（BMI）18~32 kg/m2（对于 BMI 在规定值之外的可以具体讨论后经申办方同意可能入组）。
4）局部晚期（IIIB/IIIC 期）或转移性（IV 期）疾病患者（根据 UICC 和 AJCC 分期系统[版本8]），且不适合根治性手术或放疗。
5）根据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）v1.1（详见附录 3），至少有 1 个颅外可测量病灶作为靶病灶。既往接受过放疗或其他局部治疗的病灶不可以作为靶病灶，除非病灶发生明确进展。在筛选期内，靶病灶既不能进行放疗等局部治疗，也不能进行活检。
6）可以提供存档或新鲜肿瘤组织样本。对于无法提供肿瘤样本或样本不足的受试者，经与申办方讨论后可根据具体情况入组。
7）美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分（详见附录 1）为 0 或 1。
8）首次给药前 7 天内身体器官和骨髓功能满足要求，定义如下：
• 血红蛋白（Hb）≥9.0 g/dL（首次给药前 14 天内未接受过输血、促红细胞生成素治疗等）；
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（首次给药前 14 天内未接受过粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗）；
• 血小板计数（PLT）≥100×109/L（首次给药前 14 天内未接受过血小板输注、血小板生成素或白介素-11 或海曲泊帕治疗；
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常值上限（ULN），且总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；存在肝转移时，ALT 和 AST≤5×ULN，且 TBIL≤3×ULN；
• 血白蛋白≥2.5 g/dL；
• 血肌酐≤1.5 ULN 且肌酐清除率≥60 ml/min（根据 Cockcroft-Gault 公式），活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，但接受抗凝治疗的受试者除外，这部分受试者需具有稳定的抗凝治疗方案，则 INR＜3；部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
9）有生育能力的女性受试者必须同意从筛选时至整个研究期间以及试验药物末次给药后至少6 个月内采取高效避孕措施。
10）预期生存期≥3 个月。
11）有能力并愿意遵守研究方案规定的访视和程序。
排除标准：
1）既往接受过靶向 HER3 的药物治疗（包括抗体、抗体偶联药物[ADC]、嵌合抗原受体 T 细胞[CAR-T]和其他药物）。
2）既往在使用拓扑异构酶 I 抑制剂或由拓扑异构酶 I 抑制剂组成的 ADC 治疗时不耐受，包括但不限于托泊替康、伊立替康和 DXd（例如，重度腹泻）。
3）同时入组另一项临床研究，除非是一项观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究的随访期。
4）试验药物首次给药前既往抗癌治疗的洗脱期不足，定义如下：
• 化疗、内分泌治疗或小分子靶向治疗<2 周或 5 个半衰期，以较短者为准
• 抗体治疗＜3 周；
• 中草药治疗（说明书中有明确抗肿瘤适应症）（详见附录 ）<2 周；
• 姑息性放疗＜2 周，脑部放疗、根治性放疗＜4 周
5）在试验药物首次给药前 4 周内接受过大手术（不包括诊断性手术），或预期在研究期间进行大手术。在试验药物首次给药前 2 周内接受过针对治疗肿瘤为目的的介入或消融手术。
6）既往接受过异基因骨髓移植或既往接受过实体器官移植。
7）在试验药物首次给药前 2 周内接受过全身类固醇（>20 mg/天的泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制治疗，除外以下情况：
• 鼻内、吸入、外用类固醇，或局部类固醇注射（如关节内注射）；
• 生理剂量的全身类固醇作为替代疗法（如针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）；
• 类固醇作为预防超敏反应或预防止吐等预防用药（如计算机断层扫描（CT）预防用药）。
8）在试验药物首次给药前 4 周内接受过任何活疫苗，或计划在研究期间接受活疫苗。活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗、伤寒疫苗和鼻喷流感疫苗（如 FluMist）。
9）软脑膜转移或癌性脑膜炎、脊髓压迫（有症状或无症状）。
10）脑转移除外以下情况：
• 如果受试者的脑转移病灶为非新发病灶，且病灶无增大，治疗上也不需要立即进行局部或全身治疗（如甘露醇或皮质类固醇）的无症状脑转移受试者允许入组；
• 如果受试者的脑转移灶经过治疗，转移灶病情稳定（首次给药前至少 4 周的脑部影像） 试化疗、激素治疗或小分子靶向治疗<2 周或 5 个半衰期，以较短者为准；抗体治疗＜3 周；中草药治疗（说明书中有明确抗肿瘤适应症）（详见附） 姑息性放疗＜2 周，脑部放疗、根治性放疗＜4 周；脑部放疗<2 周；影像学检查显示病灶稳定，没有新发神经系统症状，而且在首次给药前 2 周内不需要立即进行局部或全身治疗）、且没有新发或原先脑转移灶增大的证据，则允许入组。
11）患有未控制或具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：
• 在首次给药前 6 个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑卒中；
• 在首次给药前 6 个月内有症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA] （详见附录 2）II 至 IV 级）；
• 在首次给药前 3 个月内发生严重的动静脉血栓事件，如深静脉栓塞等；
• 经过两种或两种以上药物联合治疗未控制的高血压，定义为抗高血压治疗后收缩压（SBP）≥160 mmHg 和/或舒张压（DBP）≥100 mmHg；
• 超声心动图的左室射血分数＜50%；
• 在静息状态下，12 导联心电图检查得出的按 Fridericia 公式（详见附录 4）校正的 QT间期（QTcF）延长至>470 ms（注：若首次检查异常，48 小时内复测 2 次，取 3 次平均值判断合格性）；
• 研究者认为有可能增加 QT 间期延长风险的其他心律失常或临床状态，如完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长 QT 综合征、严重低钾血症、有长 QT 间期综合征家族史或不到 40 岁就不明原因猝死。
12）具有临床意义的合并肺部疾病，包括但不限于：
• 既往或目前患有间质性肺病（ILD）/间质性肺炎、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或可疑为间质性肺病等临床表现或高危险因素者；
• 严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，如严重的慢性阻塞性肺疾病；
• 首次给药前 3 个月内出现肺栓塞；
• 筛选时有记录的任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病）引起或怀疑引起肺部受累；
• 既往行单侧肺切除术。
13）在首次给药前 6 个月内发生肝性脑病。
14）诊断为 Gilbert 综合征。
15）伴有明显症状或不稳定的胸腔积液、腹腔积液、心包积液，需要反复引流者。
16）首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，或患有活动性胃和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或研究者认为可能引起出血或穿孔的其他胃肠道疾病。
17）首次给药前出现过严重感染（美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准[NCI CTCAE]v5.0 ≥3 级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症等，或首次给药前 2 周内出现活动性感染，需要全身治疗者。对于接受预防性抗感染治疗（如预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的受试者，经与申办者讨论后可能有资格入组。
18）合并严重凝血障碍或其他明显出血风险疾病。
19）存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者；梅毒抗体阳性且滴度检测阳性的患者。
20）活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。活动性 HBV 定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）水平高于研究中心的可测量下限；活动性 HCV 定义为丙型肝炎抗体阳性且 HCV 核糖核酸（RNA）水平高于研究中心的可测量下限。
21）试验药物首次给药前 5 年内患有任何其他原发性恶性肿瘤，但已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病或其他已治愈的实体瘤除外。
22）既往抗癌治疗的毒性未缓解，定义为毒性（脱发和色素沉着除外）未缓解至 NCI CTCAEv5.0≤1 级、基线水平或入选/排除标准中规定的水平。对于存在慢性 2 级毒性的受试者，如果无症状或使用稳定药物能充分控制，经与申办者讨论后可能有资格入组。
23）对原料药、制剂中的非活性成分或其他单克隆抗体有重度超敏反应史。
24）哺乳期妇女，或首次给药前 3 天内经妊娠试验确认怀孕的女性。
25）研究者认为存在可能干扰受试者签署知情同意书的能力、对受试者合作和参与研究的能力产生不利影响或影响研究结果解读的任何疾病、医学状况、器官系统功能障碍或社会状况，包括但不限于精神疾病或物质/酒精滥用。
26）经药物治疗控制不佳的糖尿病。
七、项目名称：ZG005联合贝伐珠单抗对照信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期肝细胞癌一线治疗的多中心、随机、开放的工期临床研究
适应症：晚期肝细胞癌 编号：YL202-CN-202-01 试验期别：Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2. 年龄18～75岁，性别不限；
3. 按照《原发性肝癌诊疗指南》（卫健委2024年版）临床诊断或经病理组织/细胞学确诊的不可手术切除或转移性肝细胞癌患者；
4. 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期，不适合根治性手术和/或局部治疗的B期；
5. 至少有一个可测量的病灶（根据RECIST v 1.1标准）；既往介入、放疗或消融后的病灶，根据RECIST v1.1标准已明确进展且符合可测量病灶标准；
6. 未接受过系统治疗（全身化疗和/或分子靶向治疗和/或免疫治疗）；
7. Child-Pugh评分≤6分；
8. 预期生存时间≥12周；
9. 体力状况评分（Performance Status，PS）ECOG 0至1分；
10. 主要器官功能正常，随机前7天内实验室检查符合下列标准：
10.1血常规（检查前14天内未输注血液成分、未使用G-CSF、TPO）：血红蛋白（HB）≥90 g/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥75×109/L；
10.2肝功能（检查前14天内未使用白蛋白）：白蛋白（ALB）≥28g/L，总胆红素（TBIL）≤3.0×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5.0×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤5.0×ULN；
10.3肾功能：肌酐≤1.5×ULN；
10.4凝血功能：国际标准化比率（INR）及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
10.5电解质：≤1级或经治疗后≤1级（CTCAE 5.0）；
10.6尿常规：尿蛋白＜2+；尿蛋白≥2+者，需24小时尿蛋白定量＜1g；
11. HBsAg阳性者需HBV-DNA＜2000 IU/mL，且需要全程接受抗病毒治疗（对于HBsAg阳性，核心抗体阳性的受试者应予以常规抗病毒治疗，研究期间全程用药，推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦、丙酚替诺
福韦。）；既往曾感染HCV者经系统抗病毒治疗后若HCV-RNA阴性可入组；同时感染HBV及HCV者不可纳入；
12. 对于有生育能力的受试者及其伴侣：同意在参与研究期间及末次用药后6个月持续使用有效的避孕措施。
排除标准：
1. 既往经组织学/细胞学确诊为肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型、纤维层状HCC、肉瘤样HCC；或诊断为弥漫性肝癌的患者；
2. 门静脉癌栓累及门脉主干，或同时累及主干和肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓；
3. 有肝性脑病病史；有肝移植病史；
4. 存在中枢神经系统转移；
5. 有临床症状需要引流的胸水、腹水、心包积液；
6. 重大手术治疗＜4 周，末次介入、放疗、消融治疗结束时间＜4 周；（骨转移姑息性放疗＜2 周）；穿刺引流、组织穿刺活检或其他外科小手术＜1 周；存在已知未愈合的伤口、骨折等；
7. 随机前2周内使用任何抗肝癌适应症的中成药（包括具有肝癌适应症的现代中药制剂：阿可拉定胶囊、得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、消癌平（通关藤）、榄香烯、槐耳颗粒和肝复乐片）；
8. 既往治疗中曾使用过T细胞共刺激或免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA-4、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等），或之前接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗，或之前接受过抗TIGIT治疗或相关靶点治疗者；
9. 存在未从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平的毒性（研究者判断无安全性风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）；
10. 存在活动性感染（例如急性细菌感染、活动性梅毒或活动性人类免疫缺陷病毒感染）；
11. 有活动性出血或需要治疗的凝血功能异常、具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗；
12. 随机前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如已知有局部活动性溃疡病史、大便潜血++以上不可入组；如持续大便潜血+，或CT提示存在胃底/食管静脉曲张，或研究者评估需要行胃镜
检查时，应进行胃镜检查；若存在严重的胃底/食管静脉曲张应进行套扎治疗（套扎距离首次研究用药需2周以上）；
13. 既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史；有其他部位的穿孔或瘘病史；
14. 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌或其他原位癌）；
15. 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
15.1 首次给药前6个月内发生急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛，接受过冠状动脉成形术或冠状动脉支架植入术；
15.2 首次给药前6个月内发生脑血管意外、一过性脑缺血发作；
15.3 首次给药前6个月内发生其他动、静脉血栓栓塞事件，包括肺动脉栓塞、深静脉血栓，或其他严重血栓栓塞病史；植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝
治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素（如依诺肝素40 mg/天）；
15.4 纽约心脏病协会II至IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；
15.5 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；既往发生过高血压危象或高血压脑病病史；
15.6 ≥2级的心律失常（CTCAE v5.0）；
15.7 心电图QTcF间期延长（QTcF＞480 ms）；
16. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；
17. 存在需要接受类固醇治疗的间质性肺病、特发性肺纤维化等非感染性肺炎疾病；
18. 有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受抗结核治疗；
19. 正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量＞10mg/天，泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究用药前2周内仍在继续使用的患者；
20. 首次给药前2周内使用静脉或口服抗生素；
21. 既往接受过同种异体干细胞移植或实质性器官移植的患者；
22. 首次给药前4周内接受过减毒活疫苗治疗；
23. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；
24. 已知对PD-1单抗、TIGIT单抗、贝伐珠单抗的成分或其辅料过敏者；
25. 首次给药前1个月内接受过其他临床试验的治疗；
26. 妊娠或哺乳期的女性患者；
27. 任何研究者认为不适合参加本试验的受试者。
八、项目名称：ZG005 联合盐酸吉卡昔替尼片在复发或难治性淋巴瘤患者中的多中心、开放、剂量探索和剂量扩展的 I/II 期临床研究
适应症：复发或难治性淋巴瘤 编号：ZG005-JAK-002 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；
2. 签署 ICF 时，年龄≥18 岁，性别不限；
3. 经组织学确诊的复发或难治性淋巴瘤：
• 经典型霍奇金淋巴瘤：复发/难治的定义需符合以下要求严格保密 方案编号：ZG005-JAK-002V1.0/2024 年 12 月 31 日 第 8 页之一：（1）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；（2）对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求：一线化疗须为全身多药联合化疗。对于难治患者，指疗程≥2 周期未达到 PR；或者疗程≥4 周期未达 CR；如最佳疗效或结束原因为 PD，则疗程数不作要求。对于复发患者，复发前近期内至少接受过一线化疗。
• 纵膈大 B 细胞淋巴瘤：诊断为复发或难治性原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（复发：在最近的治疗中获得缓解后疾病出现进展，难治：在最近的治疗中未能获得 CR 或PR），且： 自体干细胞移植后复发，或在自体干细胞移植后60 天内未获得 CR 或 PR。受试者可能在自体干细胞移植后因复发或难治性疾病接受过干预治疗，在这种情况下，受试者必须在上次治疗后复发或难治。不符合自体造血干细胞移植条件的受试者，既往至少接受过≥ 2 种治疗，且对最后一线治疗无应答或在最后一线治疗后复发。对于在全身治疗后接受局部巩固放疗的参与者，局部放疗将不被视为单独的治疗方案。 曾在既往治疗中使用过利妥昔单抗。
• 结外 NK/T 细胞淋巴瘤：在接受门冬酰胺酶基础的化疗基础上（I/II 期必须放疗），复发难治性的定义：复发指在达到 CR 后，原发部位或其他部位出现新的病变；难治性指以下任一项：2 个治疗周期后出现 PD，4 个治疗周期未达到 PR，或 6 个治疗周期仍未达到 CR。自体干细胞移植后没有应答、或疾病复发或疾病进展的患者可以入组。
4. 受试者须愿意提供既往骨髓活检的病理学检查结果，可接受最近一次复发时的历史病理活检结果，但该次复发到开始研究治疗前疾病没有缓解（仅接受入组治疗前 3 个月内的既往病理诊断结果），或愿意在筛选时接受骨髓穿刺和骨髓活检，且愿意在接受治疗后进行骨髓穿刺和骨髓活检（对于基线骨髓活检阳性的患者在治疗期间出现完全的影像学缓解，则需要进行骨髓活检，并应在影像学评估后的 2 周内完成）；
5. 先前接受过抗PD-(L)1治疗且治疗失败的患者（包括抗PD-(L)1治疗原发耐药和继发耐药的患者）。抗PD-(L)1治疗耐药的定义：
• 原发耐药：药物暴露≥6 周，但最佳反应 PD 或 SD（＜6个月）后出现 PD。
• 继发耐药：最佳反应可以为 CR，PR 或 SD（＞6 个月），然后出现 PD。备注：对于进展迅速的疾病，不应限制药物暴露时间，对继发耐药，不限定药物暴露时间。
6. 既往至少经过两种先前治疗失败（包括 PD- (L)1 治疗）；
7. 至少有一个影像学可测量的肿瘤病灶（长径＞15mm的淋巴结病灶或长径＞10mm的结外病灶），且该病灶经FDG-PET诊断阳性。对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入靶病灶；
8. ECOG评分0或1分；
9. 预期生存期大于12周；
10. 已从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）；
11. 受试者24周内没有进行干细胞移植计划（符合条件并愿意接受自体移植的患者不应参加这项试验）；
12. 有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前7天内的血妊娠结果为阴性；男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种医学认可有效的避孕方法。
排除标准：
1 已知累及中枢神经系统的淋巴瘤；
2 结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（适用于霍奇金淋巴瘤）；
3 侵袭性NK细胞白血病（适用于NK/T细胞淋巴瘤）；
4 初诊NKTCL时存在重度嗜血细胞综合征（适用于NK/T细胞淋巴瘤）；
5 肺部大血管受侵者；
6 研究药物首次给药前7天内（且14天内未接受输血、EPO、G-CSF、血小板生成因子及血小板输注），符合下列任何一项或多项标准：
6.1 血常规：中性粒细胞计数<1.0×109/L，血小板<75×109/L，血红蛋白<80g/L；
6.2 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥2.5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN；
6.3 肌酐＞1.5×ULN，或根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50 mL/min（计算公式详见13.1附录A）；
6.4 国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。
7 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：控制不佳的糖尿病（空腹血糖＞8.9mmol/L）；周围神经病变（NCI- CTC AE v5.0 标准2级或以上）；
8 有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制；
9 既往接受免疫检查点抑制剂治疗出现过≥3 级或导致药物永久停用的 irAE，或发生过≥2 级免疫相关心脏毒性；
10 存在临床无法控制的第三间隙积液（如积液引流无法控制的胸水、腹水）；
11 接受以下任何治疗的患者：
11.1 既往口服JAK抑制剂治疗≥7天者；
11.2 在研究药物首次给药前 14 天内或正在接受全身应用的（口服或静脉）免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）；
11.3 在研究药物首次给药前 4 周内接受过化疗、放疗、免疫检查点抑制剂治疗、抗体偶联复合物治疗或其他抗肿瘤治疗者；在首次给药前 6 周内接受了亚硝基脲或丝裂霉素 C 的治疗；
11.4 在研究药物首次给药前 90 天内接受肿瘤抗原疫苗治疗者；首次给药前 4 周内接种过任何减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗；
11.5 在研究药物首次给药前 2 周（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）内系统性使用过 CYP 3A4 强效抑制剂或氟康唑等（注：允许使用上述局部外用药）），以及因伴随疾病需要持续使用此类药物者；
11.6 在研究药物首次给药前90天内进行自体造血干细胞移植者；
11.7 既往接受过同种异体造血干细胞移植者或实质器官移植者；
11.8 在研究药物首次给药前 4 周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；
12 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）；
13 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：仅需胰岛素替代治疗的I型糖尿病、仅需甲状腺激素替代治疗的免疫性甲状腺炎、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；
14 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
14.1 研究药物首次给药前6个月内，患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风，接受过冠状动脉成形术或支架；
14.2 纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；
14.3 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
14.4 >2级的心律失常（CTCAE v5.0）；
14.5 基线期心电图QTc间期延长（Fridericia方法，QTcF>480 ms）；
14.6 在研究药物首次给药前 90 天存在深静脉血栓、肺栓塞或其他严重血栓栓塞事件病史(植入式输液港或导管相关血栓，或浅表静脉血栓不视为严重血栓栓塞)。
15 有需使用类固醇或抗纤维化治疗的(非感染性)肺炎病史者或当前肺炎者；
16 在研究药物首次给药前12个月内有活动性结核病感染史的患者；筛选期确诊为潜伏性结核感染者（潜伏性结核感染者如同意接受异烟肼单药预防性治疗可纳入）；
17 当前患有严重影响吞咽药物的疾病；
18 存在活动性感染（例如急性细菌感染、病毒、活动性梅毒等）或在研究药物首次给药前14天内或正在接受静脉输注抗生素：
18.1 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性；
18.2 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；
18.3 活动性乙型肝炎定义为：乙型肝炎病毒滴度≥500 IU /mL（对于慢性乙肝患者，需满足首次给药前抗HBV治疗至少14天且同意研究期间继续抗病毒治疗）。
19 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史或疑似对盐酸吉卡昔替尼或同类药物过敏者；
20 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；
21 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。试 验 用 药 品 和给药方案，研究期间，联合用药当日(即每周期第 1 天)，如涉及 PK 样本采集应先口服吉卡昔替尼片，再进行 ZG005 静脉输注，间隔不超过 5 分钟。
九、项目名称：ZGGS18联合ZG005在晚期宫颈癌、肝细胞癌、神经内分泌癌和肺癌等晚期实体瘤中的安全性、药代动力学特征及初步疗效的I/II期临床研究
适应症：晚期实体瘤 编号：ZGGS18-ZG005-001 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。
2. 年龄 18~75 岁，男女不限。
3. 预计生存时间超过 3 个月。
4. 不同研究部分的受试者，还分别需要满足以下的要求：
4.1 PART 1：为经组织病理学或细胞学证实的经过标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期实体瘤患者。
4.2 PART 2：既往经过标准治疗的、经组织病理学或细胞学证实的晚期宫颈癌（鳞癌、腺癌或腺鳞癌）、晚期肝细胞癌（或依据卫健委 2024 年版《原发性肝癌诊疗指南》临床诊断）、晚期神经内分泌癌（不包括混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤）、非小细胞肺癌等其它晚期实体瘤患者。其中肺癌队列包括：队列 1：驱动基因阴性的既往接受过一线标准含铂化疗方案的晚期NSCLC；队列 2：驱动基因阳性（EGFR 突变）的既往 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC。EGFR-TKI 治疗失败定义为：第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展并确认为 T790M 阴性，或 T790M 阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展。
5. 至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据 RECIST v1.1），对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入可测量病灶。
6. 已从既往治疗的不良反应中恢复至 CTCAE 5.0 标准≤1 级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等）。
7. 有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前 7 天内的血妊娠结果为阴性；男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后 6 个月内采取至少 1 种医学认可有效的避孕方法（详见附录 13.4）。
8. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1 分。
9. 所有受试者需在筛选期提供 3 年内存档或新近获取的肿瘤组织样本（福尔马林固定-石蜡包埋[FFPE]的组织蜡块或至少 7 张未染色的肿瘤组织切片样本，优选新近获得肿瘤组织样本）。如受试者无法提供知情前 3 年内存档的肿瘤组织样本或肿瘤组织样本不适合使用，须在既往未接受过放疗的肿瘤病灶部位进行活检以采集新鲜肿瘤组织;如研究者判断受试者进行肿瘤组织活检存在安全性风险的，可与申办方讨论。
排除标准：
1. 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近4 周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示
脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
2. 有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液。
3. 研究药物首次给药前 14 天内接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白治疗。
4. 研究药物首次给药前 7 天内，符合下列任何一项或多项标准：
4.1. 血常规：白细胞计数 <3.0×109/L ，中性粒细胞计数<1.5×109/L，血小板<90×109/L，血红蛋白<90 g/L；
4.2. 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝癌或肝转移患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝癌或肝转移患者 TBIL≥2×ULN；白蛋白<30 g/L；
4.3. 根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率<50 mL/min（计算公式详见附录 13.1）；
4.4. 尿常规提示尿蛋白阳性者，通过尿蛋白定量检测证实 24 小时尿蛋白定量≥2 g。
4.5. 国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN。
5. 无法控制的肿瘤相关疼痛。
6. 五年内合并患有任何其它恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌（非宫颈癌队列）、局部前列腺癌或其它原位癌）。`
7. 接受以下任何治疗的患者：
7.1. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；首次给药前 1 周内经历创伤性小手术（活检、支气管镜检查和胸腔引流术）。
7.2. 既往使用过任何 TIGIT 靶点药物（含研究性质）或既往使用过抗 TGF-β 类药物（含研究性质）；
7.3. 在研究药物首次给药前 14 天内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）；
7.4. 首次给药前 2 周内使用过阿司匹林（日剂量＞100 mg）、氯吡格雷（日剂量＞75 mg）、噻氯匹定、西洛他唑等抗血小板药物治
疗。
7.5. 首次给药前接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗，两者相距≤4 周。局部姑息性放疗、有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗距首次使用研究药物≤2 周（或 5
个半衰期，以较长者为准）；
8. 在研究药物首次给药前 6 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向（CTCAE 5.0 ≥ 2 级），如消化道出血、出血性胃溃疡、咳血等（肿瘤出血经肿瘤切除手术治疗除外）。
9. 影像学显示肿瘤侵犯大血管者。
10. 在研究药物首次给药前 6 个月出现消化道穿孔或消化道瘘，或首次用药前 1 个月内发生肠梗阻。
11. 在研究药物首次给药前 6 个月血栓栓塞病史。
12. 患有遗传性或获得性出血病史或凝血功能障碍者。
13. 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
13.1. 在入组前 6 个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外，接受过冠状动脉成形术或支架；
13.2. 纽约心脏病协会 II 级至 IV 级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；
13.3. 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压＞140 mmHg 和/或舒张压＞90 mmHg），或既往有高血压危象或高血压脑病病史；
13.4. >2 级的心律失常（CTCAE v5.0）；
13.5. 基线期心电图 QTc 间期延长（Fridericia 方法，QTcF>480 ms）（详见附录 13.2）。
14. 有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制。
15. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I 型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜
泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
16. 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）。
17. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。
18. 存在活动性感染（例如急性细菌感染、结核病、活动性梅毒等）：
18.1. 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且 HCV-RNA阳性；
18.2. 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；
18.3. 活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 或者 HBcAb 阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL）。
19. 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。
20. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
21. 研究者认为受试者存在其它原因而不适合参加本临床研究。
十、项目名称：ZG005 联合盐酸吉卡昔替尼片在晚期宫颈癌患者中的多中心、开放、剂量探索和剂量扩展的 I/II 期临床研究
适应症：晚期宫颈癌 编号：ZG005-JAK-003 试验期别：Ⅰ/Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；愿意遵循并且有能力完成所有试验程序；
2. 签署 ICF 时，年龄 18~75 岁（包括界值），女性；
3. 经组织学或细胞学确诊的晚期宫颈癌，包括鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌；
4. 经标准治疗失败且经 PD-1/PD-L1 抑制剂（包括但不限于单抗和双抗）治疗失败的晚期宫颈癌患者；
4.1 PART 1：经标准治疗失败且为 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的晚期宫颈癌患者；
4.2 PART 2 队列 1：经标准治疗失败且为 PD-1/PD-L1 抑制剂原发性耐药的晚期宫颈癌患者；
4.3 PART 2 队列 2：经标准治疗失败且为 PD-1/PD-L1 抑制剂继发性耐药的晚期宫颈癌患者。
注：原发性耐药定义：药物暴露≥6 周，最佳疗效为 PD 或＜6 个月 SD；或辅助或新辅助治疗开始后 6 个月内复发或停止治疗后 3 个月内复发。继发性耐药定义：药物暴露≥6 周，最佳疗效为 CR，PR 或＞6 个月 SD；或新辅助治疗开始 6 个月后复发。
5. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶。若靶病灶需要穿刺活检，则穿刺后至少一周再进行基线肿瘤评估。对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确进展，方可将该病灶纳入可测量病灶；
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分；
7. 预期生存期大于12周；
8. 已从既往抗肿瘤治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下）；
9. 有生育能力的女性受试者在研究药物首次给药前7天内的血妊娠结果为阴性；女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种医学认可有效的避孕方法；
10. 所有受试者应提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过36个月）经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本，或在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检（不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本）用于生物标志物分析；如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方同意后，受试者也可参与筛选。
排除标准：
1 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，首次给药前4周内未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）或软脑膜疾病；
2 有难以控制的第三腔隙积液（如中量及以上的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液；
3 研究药物首次给药前7天内（且14天内未接受输血、EPO、G-CSF、血小板生成因子及血小板输注、白蛋白输注），符合下列任何一项或多项标准：
3.1 血常规：中性粒细胞计数<1.5×109/L，血小板<100×109/L，血红蛋白<90g/L；
3.2 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥2.5×ULN，存在肝转移灶的患者ALT或AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，存在肝转移的患者TBIL≥2×ULN；白蛋白<28 g/L；
3.3 根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率<50 mL/min（计算公式详见13.1附录A）；
3.4 尿蛋白≥2+，且24 h尿蛋白定量>1 g（尿蛋白<2+时，不必进行24 h尿蛋白定量检查）；
3.5 国际标准化比率（INR）>1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）>1.5×ULN；
4 具有重大出凝血障碍或其他明显出血、穿孔、痿管等风险证据：
4.1 首次给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件（无症状且无需治疗的肌间静脉血栓除外），或具有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向（如消化道出血、出血性胃溃疡、咳血、肿瘤出血等（肿瘤出血者，如肿瘤已经手术切除者除外））；或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤、主动脉夹层等）；
4.2 首次给药前6个月内存在过消化道穿孔、消化道瘘、女性生殖道瘘（如膀胱阴道瘘、尿道阴道瘘、膀胱宫颈瘘等）等穿孔或瘘管病史；如果穿孔或痿管已经经过改道手术、切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组；
4.3 首次给药前 1 个月内发生肠梗阻；
4.4 首次给药治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（预防用低分子量肝素除外）；或使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（> 325 mg/天）、氯吡格雷（> 75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；或需要长期抗血小板治疗者；
4.5 肿瘤病灶累及大血管；或具有颅内出血、脊髓内出血或其他出血性疾病史（如血友病、血管性血友病）；
4.6 具有临床意义的肾盂积水，但无法经肾造瘘术或输尿管支架置入术以缓解症状者。
5 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的糖尿病（空腹血糖＞8.9mmol/L）；周围神经病变（NCI- CTCAE v5.0 标准2级或以上）；
6 有临床症状的甲状腺功能异常，且经治疗无法控制；
7 接受以下任何治疗的患者：
7.1 既往口服JAK抑制剂治疗≥7天者或接受过ZG005治疗者；
7.2 在研究药物首次给药前4周内接受过重大外科手术、有重大创伤、研究过程中预计进行重大外科手术者；
7.3 在研究药物首次给药前14天内或正在接受全身应用的（口服或静脉）免疫调节药物或皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）；
7.4 在研究药物首次给药前4周内接受过化疗、根治性/广泛性放疗、大分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗、抗体偶联复合物治疗等抗肿瘤治疗；在研究药物首次给药前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗（或5个半衰期（如有），以较短者为准）；在研究药物首次给药前7天内接受过姑息性放疗。
7.5 在研究药物首次给药前 90 天内接受肿瘤抗原疫苗治疗者；在研究药物首次给药前 28 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗；
7.6 既往接受过同种异体造血干细胞移植者或实质器官移植者；
7.7 在研究药物首次给药前 2 周（或 5 个半衰期，以时间较长者为准）内系统性使用过 CYP 3A4 强效抑制剂（注：允许使用上述局部外用药）；
8 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或其他原位癌）。
9 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、已控制的自身免疫性甲状腺炎、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
10 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
10.1 研究药物首次给药前6个月内，患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风，接受过冠状动脉成形术或支架；
10.2 纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；
10.3 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
10.4 >2级的心律失常（CTCAE v5.0）；
10.5 基线期心电图QTc间期延长（Fridericia方法，QTcF>480 ms）。
11 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）；
12 在研究药物首次给药前12个月内有活动性结核病感染史的患者；筛选期确诊为潜伏性结核感染者（潜伏性结核感染者如同意接受异烟肼单药预防性治疗可纳入）；
13 当前患有严重影响吞咽药物的状况或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的疾病；
14 无法控制的肿瘤相关疼痛；
15 存在活动性感染（例如急性感染、活动性梅毒等）或在研究药物首次给药前14天内或正在接受全身抗感染治疗。
15.1 活动性乙型肝炎定义为：HBsAg或HBcAb检测结果为阳性或者超出正常参考值范围者且伴随乙型肝炎病毒滴度> 2500拷贝/mL或500 IU/mL（受试者首次给药前接受抗乙肝病毒治
疗至少14天，HBV-DNA降至≤ 2500拷贝/mL或500 IU/mL，且同意研究期间继续治疗者除外）；
15.2 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA阳性；
15.3 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性。
16 筛选期处于哺乳期。
17 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史或疑似对盐酸吉卡昔替尼或同类药物过敏者。
18 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
19 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
十一、项目名称：ZG005 在晚期实体瘤患者中有效性、安全性及药代动力学的 II 期临床研究
适应症：晚期实体瘤 编号：ZG005-001-02 试验期别：Ⅱ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 自愿参加临床研究；充分了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵循并且有能力完成所有试验程序。
2. 年龄 18~75 岁之间（包括界值），性别不限。
3. 研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG 体力状态评分为 0 或 1。
4. 预期生存期≥12 周。
5. 已从既往抗肿瘤治疗的不良反应中恢复至不良事件通用术语评价标准（CTCAE）5.0 标准≤1 级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下、≤2 级的周围感觉神经病变等）。
6. 经病理组织学和/或细胞学确诊，且经标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤患者。
7. 至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶（根据 RECIST v1.1）。若靶病灶需要穿刺活检，则穿刺后至少 1 周再进行基线肿瘤评估。（对于既往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展，才可将该病灶纳入靶病灶）。
8. 受试者应尽量提供符合要求的肿瘤组织以进行 PD-L1 和 CD155 表达水平测定。包括存档的肿瘤样本（最长不超过 36 个月，石蜡块或数量满足本研究所规定检测要求的未染色切片）；若没有存档的肿瘤组织样本，受试者同意接受肿瘤病灶再活检（不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本）。
9. 男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究期间及试验药物末次治疗后 6 个月内采取至少 1 种有效的避孕方法。
排除标准：
1. 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗，最近 4 周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状，影像学提示脑部病灶无进展或新发，且无神经系统症状者除外）。
2. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组。
3. 治疗前 7 天内，符合下列任何一项或多项标准（在研究药物首次给药前 14天内未接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白）：
① 血常规：中性粒细胞计数<1.5×10^9/L，血小板<75×10^9/L，血红蛋白<90g/L；
② 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者TBIL≥2×ULN；白蛋白<28g/L；
③ 肌酐清除率<50 mL/min 或血肌酐>1.5×ULN；
④ 国际标准化比率（ INR ） >1.5 ， 或 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间（APTT）>1.5×ULN。
4. 首次接受研究药物前 5 年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌、宫颈癌原位癌或其他原位癌）。
5. 接受以下任何治疗的患者：
① 既往使用过作用于 TIGIT 靶点的药物（含研究性质）；
② 首次接受研究药物治疗前 14 天内接受过皮质类固醇药物（强的松>10 mg/天或等效剂量）。以下除外：a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用糖皮质激素或剂量未超过 10 mg/天强的松或等效剂量的其他糖皮质激素治疗。b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过 10 mg/天强的松或等效剂量的其他糖皮质激素；
③ 首次接受研究药物治疗前 28 天内接受了化疗、根治性/广泛性放疗、大分子靶向药物等抗肿瘤治疗；首次接受研究药物治疗前 14 天内接受了具有抗肿瘤适应症的小分子靶向药物治疗；首次接受研究药物前 14 天内接受过非特异性免疫调节系统治疗（如白介素/干扰素/胸腺肽等）；首次接受研究药物治疗前 7 天内接受过姑息性放疗。
6. 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：
① 在入组前 6 个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外，或接受过冠状动脉成形术或支架；
② 纽约心脏病协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；
③ 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥160mmHg 和/或舒张压≥100mmHg）；
④ >2 级的心律失常（CTCAE v5.0）；
⑤ 筛选期心电图 QTc 间期延长（Fridericia 方法，>480 ms）。
7. 首次接受研究药物治疗前 28 天内，接受过大手术（定义为涉及重要器官、组织或解剖结构的切除、重建或修复的手术。以组织活检为目的的手术不属于大手术）；首次接受研究药物治疗前 14 天内，接受过改善肿瘤并发症或减少肿瘤并发症风险的手术（如：进行肾造瘘术或尿道支架置入术等）；或尚未从以上既往手术中完全恢复。
8. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：I 型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、已控制的自身免疫性甲状腺炎、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）。
9. 既往免疫检查点抑制剂治疗诱发过导致永久停药的事件或重要脏器的 2 级及以上免疫相关不良反应，包括但不限于心肌炎、中枢神经系统毒性，或既往含 PD-1 靶点抑制剂治疗后出现快速进展的受试者。
10. 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者（由放射治疗所致除外）。
11. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。
12. 存在活动性感染（例如急性细菌感染、结核病、活动性梅毒等）。
① 活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或者乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV-DNA≥2000 IU/mL（对于 HBV-DNA>1000 IU/mL者，受试者需同意在首次给药前接受抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗至少 14天且同意研究期间继续抗病毒治疗）；
② 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性且 HCV-RNA 阳性；
③ 活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性。
13. 首次接受研究药物治疗前 14 天内，接受过全身抗感染治疗。
14. 首次接受研究药物治疗前 28 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗。
15. 存在间质性肺病（ILD）/间质性肺炎病史，或目前患有 ILD/间质性肺炎，或在筛选期检查时无法通过影像学检查排除的疑似 ILD/间质性肺炎的患者（放射治疗所致者除外）。
16. 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。
17. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。
18. 研究者判断不适合进入本研究的其他情况。
十二、项目名称：在晚期实体瘤患者中评价CS231259的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ⅰ期临床试验
适应症：晚期实体瘤 编号：CS231295-101 试验期别：Ⅰ期 主要研究者：柴小立 开展科室：肿瘤科 试验阶段：入组阶段
入组标准：
1. 理解并自愿签署书面知情同意书。入选标准
2. 签署知情同意书时年龄≥18 岁，男女均可。
3. 经组织学或细胞学确诊的不可手术切除的晚期、复发或转移性实体瘤患者（包括但不限于小细胞肺癌、脑胶质瘤、尿路上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和肝癌等），既往标准治疗（研究者根
据相关疾病诊疗指南评估）失败或不耐受、目前无标准治疗。
3.1 治疗失败必须有明确的影像学或细胞组织病理学（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告）记录证明疾病进展；
3.2不耐受定义为在治疗中因不良事件导致终止治疗；
3.3复发依据包括影像学或细胞组织病理学结果。
4. 脑胶质瘤：根据 RANO 2.0 标准至少存在一个颅内可测量肿瘤病灶。其他实体瘤：根据 RECIST v1.1 标准至少存在一个可测量病灶。注：靶病灶可以位于以前放疗过的区域，但需影像学检查证实该部位在放疗后有疾病进展。
5. 脑胶质瘤：KPS 评分≥60 分；其他实体瘤：ECOG 评分为 0 或 1 分。
6. 实验室检查符合下列标准（检查前 14 天内未接受过任何血液成分、造血生长因子、白蛋白及其他研究者认为属于纠正治疗的药物，铁剂除外）：
血常规：血红蛋白（Hb）≥100 g/L、中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L、血小板（PLT）计数≥100×109/L；
生化：
剂量递增阶段：血清肌酐（Cr）≤正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.25×ULN；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤1.5×ULN（有肝转移或肝癌受试者：≤3×ULN）；
队 列 扩 展 阶 段 ： Cr≤1.5×ULN ； TBIL≤1.5×ULN ； ALT 、AST≤2.5×ULN（有肝转移或肝癌受试者：≤5×ULN）。
凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（对于正在接受预防性抗凝治疗的受试者，研究者应判断 INR 和 APTT 均在安全有效的治疗范围内）；
尿常规：尿蛋白<2+；当≥2+时，应进行 24 小时尿蛋白定量检查，如定量检查<1 g/24 h 可以入组，定量尿蛋白≥1 g/24 h 不能入组；如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组。
7. 预期生存时间≥12 周。队列扩展阶段的特定入选标准：
8. 队列扩展阶段：
1) 队列 1：组织学或细胞学证实的小细胞肺癌，既往至少接受过 2线系统化疗（其中包括含铂化疗方案）后均出现疾病进展或复发；注：①1 个新的治疗线数是指因为疾病进展而非由于毒性反应或其他原因改变治疗方案；②首次治疗进展后，再次使用相同的治疗方案也属于新的治疗线数。
2) 队列 2：细胞组织病理学或影像学证实的复发/进展性脑胶质瘤，既往至少接受过替莫唑胺治疗后出现疾病进展或复发。
排除标准：
1. 首次给药前限定时间（脑胶质瘤 3 个月，其他实体瘤 2 周）内接受过任何形式的颅内放疗。
2. 首次用药前 28 天内接受过抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗、放疗[头部见排除标准第 1 条]、内分泌抗肿瘤治疗、肿瘤栓塞术等）或未获批上市的临床试验药物或器械；首次用药前 14 天内使用过国家药品监督管理局（NMPA）批准的有治疗恶性肿瘤适应症的中成药。
3. 既往接受过 Aurora 激酶抑制剂。
4. 首次用药前 14 天内使用过细胞色素 P450 3A 酶（CYP3A）的强诱导剂或强抑制剂药物或仍在该药物 7 个半衰期内（以时间长者为准）（见附件 1）。
5. 仅脑胶质瘤适用：首次给药前 1 周内使用过>5 mg/d 地塞米松或等效剂量的其他糖皮质激素用于与脑胶质瘤相关的系统治疗。
6. 首次用药前 28 天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术），或筛选时仍存在研究者判断为严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
7. 首次用药前存在既往治疗引起的未恢复至 CTCAE v5.0≤1 级的毒性，除外脱发、或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值。
8. 首次用药前 5 年内有其他原发性恶性肿瘤病史，除外：经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。
9. 除脑胶质瘤以外的其他实体瘤适用：不稳定的脑转移患者。稳定脑转移患者可参与本试验，需同时满足以下条件：
1) 不需要立即或不需要在研究期间计划对脑转移进行局部治疗；
2) 筛选期无神经系统症状或体征（如颅内压升高、癫痫发作、认知障碍等）；
3) 在首次用药前 2 周内脑部病情稳定，无需任何皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。
10. 合并脑膜转移（除脑胶质瘤以外）。
11. 有严重脑疝或脑疝发生风险。
12. 仅脑胶质瘤患者适用：脑胶质瘤术中放置晶片植入物者。
13. 首次用药前 1 个月内接受过引流的胸水、腹水、心包积液或有明显临床症状（如：胸闷、气短、呼吸困难等）。
14. 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括：
1) 在首次用药前 6 个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II 级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）<50%；
2) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
3) 筛选期有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病；
4) 有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期 QTcF 间期>470 ms（女性）和>450 ms（男性）。若报告中无 QTcF 结果，需基于Fridericia 校正公式（Fridericia QTc＝QT/RR0.33）转换为 QTcF 结果；
5) 首次用药前 6 个月内发生过重要的脑血管意外（包括脑出血、短暂性脑缺血发作等）；
6) 首次服药前 14 天内，有同时使用≥3 种抗高血压药物成分的治疗记录，或筛选期血压控制不充分（无论是否正在服用抗高血压药物）：收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg；
7) 其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病。
15. 糖尿病控制不佳（空腹血糖＞10 mmol/L）。
16. 筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、小肠切除术后或全胃切除等）。
17. 首次用药前 14 天内发生具有临床意义的咯血或肿瘤出血；或首次用药前 2 个月内出现过显著临床意义的活动性出血（如消化道出血等）；或筛选期正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；或筛选期时研究者判断存在明确的高危出血倾向，例如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血、有肿瘤侵犯/浸润大血管的影像学证据等。
18. 首次用药前 6 个月内发生过严重血栓栓塞事件（如动脉血栓事件、肺栓塞或深静脉血栓等）。植入式静脉输液港或导管源性血栓，或浅表静脉血栓，或研究者评估稳定且预期试验期间无需接受紧急医学干预的不被视为“严重”血栓栓塞。
19. 筛选期存在需要静脉注射治疗的活动性感染。首次用药前 28 天内有重度感染（包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症等住院治疗）。接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性
肺疾病急性发作）的患者可入组。
20. 已知患有活动性肺结核，筛选期正在接受抗结核治疗或者首次用药前1 年内接受过抗结核治疗。
21. 筛选期存在活动性的乙型肝炎（HBsAg 或 HBcAb 阳性，伴有病毒复制阳性）或丙型肝炎（HCV 抗体阳性伴有病毒复制阳性）。
22. 筛选期存在人免疫缺陷病毒（HIV）感染或梅毒感染（梅毒特异性抗体试验阳性时，进一步检测非特异性抗体阳性）。
23. 对任一试验药物成份或任何已知辅料有禁忌证或超敏反应史，有严重的过敏性疾病史。
24. 有器官移植史和异体造血干细胞移植史。
25. 有酗酒或药物滥用史。
26. 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及试验的依从性。
27. 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及末次用药后 3 个月内采用有效的方法进行避孕的育龄妇女患者本人或男性患者的配偶（育龄妇女，包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术[子宫切除
术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术]或未绝经）；妊娠或哺乳期女性。
28. 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。
